衰老是一个多因素引起的过程，涉及氧化应激、内流、自噬、线粒体损伤、端粒酶损伤等，与免疫系统的变化有关，通过免疫系统消除衰老细胞。个体免疫细胞，包括巨噬细胞、NK细胞、T细胞、CAR-T细胞和树突状细胞，这些细胞随着年龄的增长而积累，并与炎症、几种与年龄相关的衰老疾病以及潜在的生物衰老过程本身有关。不同的衰老细胞产生不同的配体，包括MICA/B、ULBP2、MHC I、MHC II和HLA-E，可以通过这些配体精确识别衰老细胞，并有针对性地根除衰老细胞。B细胞可以通过体液免疫抗体攻击衰老细胞（如图1所示）。
图1 通过免疫系统消除衰老细胞
NK细胞是一种大颗粒的先天免疫细胞，属于1型先天淋巴细胞(ILC1)家族。NK细胞作为免疫系统的第一反应者发挥着至关重要的作用，迅速消除感染病毒或其他细胞内病原体的细胞以及癌变前细胞。NK细胞最近被确定为衰老细胞免疫监视的主要行为者，即通过颗粒胞吐（穿孔素/颗粒酶）促凋亡途径清除衰老细胞。一项发表在《Nature》杂志上的研究报告指出清除衰老细胞可以使这些动物寿命延长20~30%，而NK细胞正是清除衰老细胞的主要角色，定期回输NK细胞，使身体免疫功能始终保持在一个良好的状态，便可达到抗衰老，年轻化的目的。
01
什么是细胞衰老？
细胞衰老是一种与复杂的衰老相关的分泌表型（SASP）相结合的细胞增殖的不可逆性阻滞。SASP能阻止肿瘤的发生，促进组织的修复。最近的数据表明，衰老细胞，尤其是SASP的长期存在对机体可能是有害的，它们在生命早期的有益作用可能变得不适应，以至于它们在生命晚期驱动衰老表型和病理。因此，制定消除衰老细胞的策略是非常重要的。
02
NK细胞演绎消除衰老细胞
在正常的组织微环境中，细胞是健康状态（如2A图所示）。为了应对不同的应激源，一些细胞发生不可逆的生长停滞，并获得衰老表型。衰老细胞通过分泌炎性因子对先天免疫系统产生影响，炎性因子是SASP的一部分。SASP通常促进M1巨噬细胞的增殖和活化，抑制M2巨噬细胞（如2B图所示）。对放大的炎症信号反应，NK细胞被招募到含有衰老细胞的位置，衰老细胞表面表达NK细胞激活配体，这些NKG2D配体与NK细胞上存在的NKG2D受体结合，导致衰老细胞死亡（如2C图所示）。然而，一些衰老细胞有策略来避免被淘汰。例如，它们可以表达与NK细胞上的NKG2A受体结合的抑制性配体，阻断它们的杀伤。随着时间的推移，衰老细胞的免疫逃避会导致它们在组织中的积累，并导致与年龄相关的疾病（如2D图所示）。
图2 NK细胞与衰老细胞的“较量”
SASP的一个重要作用是吸引NK细胞，NK细胞介导的消除衰老细胞是组织稳态和肿瘤生长限制的一个重要方面。衰老可以改变NK细胞的细胞毒性和细胞因子的产生，损害NK细胞功能导致衰老细胞在各种组织中加速积聚，至少在动物模型中是这样的。
03
NK细胞在不同环境下对衰老细胞的反应
NK细胞靶向肝脏和子宫内膜的衰老细胞，可促进组织重塑（如图3上部分所示）。NK细胞和As巨噬细胞对癌前衰老细胞进行免疫监视，有助于预防癌症（如图3左侧所示）。NK细胞识别和清除衰老的肿瘤细胞，对癌细胞衰老进行治疗（如图3右侧所示）。
图3 NK细胞在不同环境下对衰老细胞的反应示意图
04
输注aNK细胞降低衰老标志物的表达
供者于第0天输注109个自体增殖和激活的NK（aNK）细胞，收集三个捐赠者在每个时间点内的数据，并用Kruskal-Wallis检验和后Hoc Dunn检验进行分析。衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶的表达在输注aNK细胞后降低，并在输注后90天趋向于输注前水平（如图4所示）。供者D和E两次输注2×109个aNK细胞，如X轴标记的上行（第0～192天，第一次输注）和下行（第0～267天，第二次输注）所示，收集两位捐赠者在每个时间点内的数据，并用Kruskal-Wallis检验和后Hoc Dunn检验进行分析。衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶的表达在输注aNK细胞后降低，并在输注后6个月趋于输注前水平（如图5所示）。
图4 aNK细胞输注对供体A、B和C分别为70、51和41岁的人PBMCs衰老标志物P16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的影响
图5 aNK细胞输注对人PBMCs衰老标志物P16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的影响
我们研究5例患者输注aNK细胞前后衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶的表达状况，证明了aNK细胞在体外可减少衰老细胞。
参考文献
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